本文由特醫食品研發前沿動態主編，國家食品行業生產力促進中心（馬超先生）搜索整理，提供最全最新的行業資訊，推動產業在中國的發展。

為進一步規范特殊醫學用途配方食品臨床試驗工作，以使臨床研究結果更具科學性、可靠性，根據《中華人民共和國食品安全法》《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》等有關規定，國家食品藥品監督管理總局組織起草了《特殊醫學用途配方食品炎性腸病臨床試驗指導原則（征求意見稿）》和《特殊醫學用途配方食品糖尿病臨床試驗指導原則（征求意見稿）》。

現公開征求意見，有關單位和個人可在2017年12月31日前，通過以下方式提出修改意見：

一、通過信函將意見寄至：北京市西城區宣武門西大街26號院2號樓國家食品藥品監督管理總局特殊食品注冊管理司（郵編10053），并在信封上注明“特殊醫學用途配方食品臨床試驗指導原則征求意見”字樣。

二、通過電子郵件將意見發送至：tsszcec@cfda.gov.cn。

附件：

1.特殊醫學用途配方食品炎性腸病臨床試驗指導原則（征求意見稿）

2.特殊醫學用途配方食品糖尿病臨床試驗指導原則（征求意見稿）

食品藥品監管總局辦公廳

2017年12月13日

附件1：特殊醫學用途配方食品臨床試驗指導原則（炎性腸病全營養配方）

使用原則

本指導原則適用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩病（Crohn’s disease, CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerativecolitis, UC）人群患者特定全營養配方食品臨床試驗，不適用于其他炎性腸病特定全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為炎性腸病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

本指導原則是炎性腸病全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。

一、試驗目的

炎性腸病全營養配方食品是為滿足炎性腸病患者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據炎性腸病病理生理特點，對部分營養素進行適當的調整，可以作為單一營養來源滿足炎性腸病患者的營養需求。試驗目的主要是：

（一）安全性研究

主要識別產品在使用過程中是否存在由產品本身及置營養管等造成的不良反應，以及與產品相關和（或）可能相關的其他不良事件或嚴重不良事件。

（二）營養充足性研究

驗證產品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營養成分的平衡，改善炎性腸病患者的營養狀況。臨床研究重點觀察炎性腸病患者體重、血液學營養指標或機體成分的改善。

（三）特殊醫學用途臨床效果研究

重點觀察疾病活動度變化、內鏡下腸黏膜表現，對于兒童患者，還應觀察追趕性生長的效果。

二、受試者選擇

（一）入選標準

炎性腸病全營養配方食品對不同疾病類型、不同疾病時期炎性腸病患者的作用可能不同。應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群。

單一腸內營養（EEN）對克羅恩病或潰瘍性結腸炎患者、成人或青少年患者營養改善作用可能不同。當前證據顯示，EEN能夠有效誘導克羅恩病緩解而對潰瘍性結腸炎誘導緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗用樣品的營養作用和特殊醫學用途臨床效果，同一臨床研究中應盡可能納入相同疾病類型的患者。

1.研究目的是考察炎性腸病全營養配方食品改善或維持營養狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：

（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結腸炎的患者。（3）處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時滿足以下兩點：克羅恩病疾病活動度評分（CDAI）小于150分；超敏C反應蛋白（hs-CRP）≤3mg/L；處于疾病緩解期的潰瘍性結腸炎患者，同時滿足以下兩點：完全無臨床癥狀；結腸鏡檢查見黏膜大致正常或無活動性炎癥。疾病活動度的評估可以采用其他國際公認的評分量表和指標，如兒童患者參照PCDAI評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數，潰瘍性結腸炎的Mayo評分，糞鈣衛蛋白水平等。（4）簽署知情同意書。

2.研究目的是考察炎性腸病全營養配方食品誘導患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結腸炎的患者。（3）處于疾病活動期，同時滿足以下兩點的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分；hs-CRP大于3mg/L；根據Truelove評分處于輕中度活動期的潰瘍性結腸炎患者。疾病活動度的評估可以采用其他國際公認的評分量表和指標，如兒童患者參照兒童CDAI（PCDAI）評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數，潰瘍性結腸炎的Mayo評分，糞鈣衛蛋白水平等。（4）簽署知情同意書。

（二）排除標準

符合下列任何情形的患者，均排除進入試驗。（1）不能耐受腸內營養。（2）急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。（3）高流量腸瘺需靜脈補液或腸外營養治療。（4）曾因疾病活動使用EEN誘導緩解治療無效或正在使用EEN。（5）急腹癥，或有其他手術適應癥（合并復雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等）。（6）最近2月內使用過生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗效果的營養制劑。（7）病變部位內鏡檢查不可探及。（8）未簽署知情同意書。

三、退出和中止標準

（一）退出標準

（1）試驗前事件或不良事件（AE）。（2）嚴重違背研究方案。（3）失訪。（4）受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監護人）撤回知情同意書。（5）研究終止。（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益；以及繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險。（7）其他需要退出的情形。

（二）中止標準

（1）試驗過程中出現嚴重不良事件。（2）試驗中發現試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應。（3）試驗中設計好的方案，在實施中發生了重大偏差，再繼續下去，難以評價研究效果。（4）試驗中研究者發現效果太差，甚至無效，不具有臨床價值。（5）申辦者要求中止（如經費原因、管理原因等）。（6） 其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

（一）試驗用樣品：擬申請注冊的炎性腸病全營養配方食品。

（二）對照樣品：已獲批準注冊的炎性腸病全營養配方食品，或已獲批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑。

五、試驗方案設計

（一）試驗方法

應當采用隨機對照試驗設計，并采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。

（二）試驗分組

隨機分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗組和對照組。

試驗組和對照組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。

（三）試驗周期

以改善營養狀況或誘導疾病緩解作為首要終點時，試驗周期不少于4周；以促進黏膜愈合為首要終點時，試驗周期為12周。

（四）給食量和給食途徑

1.改善或維持營養狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應總能量60%，剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下攝入，應具有可比性。

2.誘導緩解：每日總能量100%由試驗樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質1.2~1.5g/kg.d；推薦采用管飼。

計算上述熱卡攝入量時，如患者BMI小于24kg/m2，使用實際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標準體重。研究期間試驗組和對照組用藥應具有可比性。

六、觀察指標

（一）安全性指標

（1）胃腸道發生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數。（2）發生感染性并發癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞等）的次數。（3）生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能等生化指標。（4）發生其他與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件的次數。

（二）營養充足性指標

試驗前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測結果的改變，以及其他國際公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果指標

（1）克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內鏡下評分（SES-CD）、hs-CRP。（2）潰瘍性結腸炎患者：Mayo評分、潰瘍性結腸炎內鏡下評分（UCEIS）。（3）生活質量：炎癥性腸病患者生活質量評分（IBDQ評分）。（4）依從性：MARS scale。

患者生活質量和依從性的評價可以采用其他國際公認的標準。

七、結果判定

如與已經批準注冊的全營養配方食品對照，當試驗樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于全營養配方食品，且營養充足性或特殊醫學用途臨床效果至少有一項指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為炎性腸病全營養配方食品。

如與已經批準注冊的炎性腸病全營養配方食品對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為炎性腸病全營養配方食品。

（一）安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應、感染性并發癥、導管相關并發癥及與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件不高于對照組。

（二）營養充足性判定

試驗組和對照組相比，當試驗前后BMI或體成分維持或改善、試驗前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養充足性優于對照組。

（三）特殊醫學用途臨床效果判定

特殊醫學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）臨床緩解率；（2）臨床改善率；（3）內鏡下黏膜愈合率；（4）內鏡下黏膜改善率；（5）臨床復發率；（6）生活質量改善；（7）依從性。判定原則如下：當以上指標均不劣于對照組時，判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）（3）（4）（5）至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。

八、數據管理與統計分析

按照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》相關規定執行。

九、相關術語

（一）相關克羅恩病

1.臨床緩解：CDAI評分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L；

2.臨床改善：CDAI評分下降大于等于70分（但仍高于150分）；

3.臨床復發：緩解期患者再次出現CDAI評分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L；

4.黏膜愈合：SES-CD=0分；

5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%（包含黏膜愈合）。

（二）相關潰瘍性結腸炎

1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結腸鏡復查見黏膜大致正常或無活動性炎癥；

2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查見黏膜輕度炎癥；

3.臨床復發：緩解期患者再次出現臨床癥狀；

4.黏膜愈合：潰瘍性結腸炎內鏡下評分（UCEIS）≤1。

附件2：特殊醫學用途配方食品臨床試驗指導原則（糖尿病全營養配方）

使用原則

本指導原則適用于10歲以上糖尿病患者特定全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為糖尿病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

本指導原則是糖尿病全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》等相關法規文件中所規定的，不要求申請人必須強制執行。如果申請人根據所申請注冊糖尿病全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的研究設計，并且能夠有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可。

一、試驗目的

糖尿病全營養配方食品是為滿足糖尿病患者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據糖尿病的病理生理特點，對營養素的特殊需要適當調整，可以作為單一營養來源滿足糖尿病患者的營養需求。試驗目的主要是：

（一）安全性研究

主要識別產品使用過程中由產品本身及置營養管等造成的不良反應，以及產品和（或）相關的其他不良事件或嚴重不良事件。

（二）營養充足性研究

驗證產品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況或生活質量，維持人體所需各種營養成分的平衡。臨床研究重點觀察糖尿病患者體重、血液學營養指標或機體成分的改善。

（三）特殊醫學用途臨床效果研究

證實產品能滿足糖尿病患者對營養素的特殊需求，有利于血糖控制，和（或）改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。

二、受試者選擇

（一）入選標準

糖尿病全營養配方食品對不同類型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應根據臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗用樣品的營養作用和特殊醫學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標準為：

（1）年齡10歲以上，男女及民族不限；（2）符合現行世界衛生組織WHO診斷標準，具有醫學營養需求的糖尿病患者；（3）可耐受腸內營養者；（4）簽署知情同意書。

（二）排除標準

符合下列任何情形，均排除進入試驗。（1）不能耐受腸內營養的患者；（2）有嚴重影響試驗用樣品消化吸收疾病的患者；（3）有嚴重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質等疾病的患者；（4）正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑的患者；（5）研究者認為其它不適于參加本研究的患者；（6）未簽署知情同意書。

三、退出和中止標準

（一）退出標準

（1）出現試驗前事件或不良事件（AE）的患者；（2）嚴重違背研究方案的患者；（3）失訪的患者；（4）撤回知情同意書的患者；（5）研究終止；（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益，以及繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險；（7）其他需要退出的情形。

（二）中止標準

（1）試驗過程中出現嚴重不良事件；（2）試驗中發現試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應；（3）試驗方案在實施中發生重大偏差，再繼續下去，難以評價研究效果；（4）試驗中研究者發現效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；（5）申辦者要求中止（如經費原因、管理原因等）；（6）其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

（一）試驗用樣品：擬申請注冊的糖尿病全營養配方食品。

（二）對照樣品：已獲批準注冊的糖尿病全營養配方食品，或已獲批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑。

五、試驗方案設計

（一）試驗方法

應當采用隨機對照試驗，并采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣性檢驗。

（二）試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。

（三）試驗周期

以改善血糖指標作為首要終點時，可全量應用試驗樣品，試驗周期不少于7天；以改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標為首要終點時，可部分量應用試驗樣品，試驗周期不少于4周。

（四）給食量和給食途徑

1.改善血糖指標：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營養（醫）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內營養輸注泵泵入。每日總能量100%由試驗樣品提供。

2.改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營養（醫）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應在8~10kcal/kg.d或以上；剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下，依據國家衛生計生委發布的《成人糖尿病患者膳食指導》推薦原則，設定營養素攝入標準。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。

研究期間，試驗組和對照組用藥應具有可比性。

六、觀察指標

（一）安全性指標

（1）胃腸道發生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數。（2）發生感染性并發癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞等）的次數。（3）發生其他與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件的次數。（4）監測基本生命體征、血常規、尿常規、肝、腎、血脂等生化指標。

（二）營養充足性指標

試驗前后體重、體質指數、體成分、血清內臟蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果指標

1.血糖相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時內血糖曲線下面積；（2）使用試驗樣品過程中，任選2～4小時血糖曲線下面積；（3）血糖波動；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c ）；（9）低血糖事件發生。

檢測方法：多點多次血糖監測或24h動態血糖檢測或等量碳水化合物攝入后負荷實驗；血清學檢測。

2.血糖相關指標或胰島素抵抗等代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）糖化白蛋白；（2）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）低血糖事件發生；（5）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（6）胰島素抵抗相關指標，包含HOMA指數、血脂等。

檢測方法：血清學檢測或人體測量。

另外，患者生活質量和依從性的評價可以采用其他國際公認的標準。

七、結果判定

如與全營養配方食品對照，當試驗用產品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于全營養配方食品，且營養充足性或特殊醫學用途臨床效果至少有一項指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為糖尿病全營養配方食品。

如與已經批準注冊的糖尿病全營養配方食品或腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為糖尿病全營養配方食品。

（一）安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應、感染性并發癥、導管相關并發癥、與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件以及監測生命體征等不劣于對照組。

（二）營養充足性判定

試驗組和對照組相比，當體重或體成分維持或改善，試驗前后內臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養充足性優于對照組。

（三）特殊醫學用途臨床效果判定

特殊醫學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）血糖相關指標；（2）代謝相關指標；（3）生活質量；（4）依從性。判定原則如下：當上述（1）（2）（3）（4）四個指標均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。

八、數據管理與統計分析

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。